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CAPÍTULO 6

TRICOLEUCEMIA (LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS)

TRICOLEUCEMIA (HAIRY CELL LEUKEMIA)

DOI: https://doi.org/10.56001/22.9786500533422.06

Submetido em: 19/08/2023

Revisado em: 22/08/2023

Publicado em: 23/08/2023

Aline Firmiano

Universidade Anhembi Morumbi, Faculdade de Medicina, São Paulo-SP

https://orcid.org/0009-0008-3535-2926

Renata Mendes de Almeida

Universidade Anhembi Morumbi, Faculdade de Medicina, São Paulo-SP

https://orcid.org/0009-0004-0944-0624

Danielle Eleamen Baima

Universidade Anhembi Morumbi, Faculdade de Medicina, São Paulo-SP

https://orcid.org/0009-0001-0823-8772

Thainara Aparecida Lopes dos Santos

Universidade Anhembi Morumbi, Faculdade de Medicina, São Paulo-SP

https://orcid.org/0009-0007-1893-4951

Aurélia Pereira Praxedes

Universidade Anhembi Morumbi, Faculdade de Medicina, São Paulo-SP

https://orcid.org/0009-0000-1661-0565

Ana Clara Morisco Arenghi

Universidade Anhembi Morumbi, Faculdade de Medicina, São Paulo-SP

https://orcid.org/0009-0008-9922-5424

Carlos Toribio Buzo

Universidade Anhembi Morumbi, Faculdade de Medicina, São Paulo-SP

https://orcid.org/0009-0001-9910-8403

Maria Victoria de Oliveira Correa Silva

Universidade Anhembi Morumbi, Faculdade de Medicina, São Paulo-SP

http://lattes.cnpq.br/2761324930804278

Ludmylla Simiema Pereira

Universidade Anhembi Morumbi, Faculdade de Medicina, São Paulo-SP

http://orcid.org/0009-0000-4217-4728

Larissa Madeira Tozi

Universidade Anhembi Morumbi, Faculdade de Medicina, São Paulo-SP

http://orcid.org/0000-0002-8939-1575

Resumo

A tricoleucemia, também conhecida como leucemia de células pilosas (LCP), é uma forma rara de leucemia crônica caracterizada pela proliferação de células B maduras, que infiltram a medula (difusamente), sangue periférico e baço (sobretudo a polpa vermelha). Essa neoplasia tem como principais causas de mortalidade as complicações infecciosas decorrentes da imunossupressão, tanto por mecanismo de imunossupressão celular relacionada à própria doença quanto por aplasia prolongada induzida pelo tratamento com análogos de purina, drogas atualmente utilizadas em primeira linha. O presente capítulo visa informar sobre as principais características dessa doença, bem como o quadro clínico, fatores de risco, diagnóstico, tratamento e prognóstico. Neste trabalho, foi realizada pesquisa de artigos e relatos de caso em bancos de dados com uso dos descritores Leucemia de Células Pilosas e Tricoleucemia com leitura, seleção e síntese a partir dos materiais lidos, visando auxiliar estudantes, médicos generalistas, especialistas e clínicos no saber e manejo dessa importante patologia.

Palavras-Chave: Leucemia de Células Pilosas; Tricoleucemia

Abstract

Hairy cell leukemia, also known as hairy cell leukemia (HCL), is a rare form of chronic leukemia characterized by the proliferation of mature B cells, which infiltrate the marrow (diffusely), peripheral blood and spleen (mainly the red pulp). This neoplasm has infectious complications resulting from immunosuppression as the main causes of mortality, both due to the mechanism of cellular immunosuppression related to the disease itself and to prolonged aplasia induced by treatment with purine analogues, drugs currently used in the first line. This chapter aims to inform about the main characteristics of this disease, as well as the clinical picture, risk factors, diagnosis, treatment and prognosis. In this work, research was carried out for articles and case reports in databases using the descriptors Leukemia de Células Pilososa and Tricholeukemia with reading, selection and synthesis from the materials read, aiming to help students, general practitioners, specialists and clinicians in the knowledge and management of this important pathology.

Keywords: Hairy Cell Leukemia; Hairy cell leukemia

Introdução

É uma neoplasia de células B maduras, que infiltram a medula (difusamente), sangue periférico e baço (sobretudo a polpa vermelha). Possui imunofenótipo específico e curso indolente aparecendo   geralmente em pacientes de meia idade, em uma proporção de homem: mulher de 4,5: 1. Caracteriza-se clinicamente por citopenias (mais comumente neutropenia e monocitopenia), esplenomegalia e infecções (JUNIOR et al., 2005; VALENTE et al., 2022).

            No esfregaço de sangue periférico de um paciente com diagnóstico de tricoleucemia, os linfócitos clonais estão normalmente em pequena quantidade. São células pequenas redondas ou ovais, com cromatina homogênea, menos condensada que um linfócito não-clonal. Os nucléolos estão ausentes e o citoplasma é abundante, com projeções de membrana que conferem o aspecto piloso à célula. (SANDES et al., 2021)

Essa neoplasia tem como principais causas de mortalidade as complicações infecciosas decorrentes da imunossupressão, tanto por mecanismo de imunossupressão celular relacionada à própria doença quanto por aplasia prolongada induzida pelo tratamento com análogos de purina, drogas atualmente utilizadas em primeira linha (OTANI et al., 2022).

Fonte: Autoria própria 2023.

Epidemiologia

             De acordo com o RRHMNO (Registro Regional Especializado em Hematologia na Normandia Ocidental), a leucemia de células pilosas (HCL) correspondeu a 0,7% das doenças hematológicas e a 3% entre todos os tipos de leucemias.

          A incidência é de 0,3/100.000 pessoas em uma diferença média de homens para mulheres de 1,5-2:1. A idade de acometimento no momento da detecção da doença é, em média, aos 58 anos de idade. Há uma prevalência maior em povos de etnia branca do que em negras. (JANUS; ROBAK, 2022).

Etiologia

A etiologia exata é desconhecida, porém alguns estudos correlacionam esta patologia a fatores de exposições ambientais, tais como: radiação, benzeno, herbicidas e pesticidas, fazendo com que aumente o risco do desenvolvimento desta doença (GALINDO et al., 2016).

Classificação

            Apesar da classificação de leucemia de células pilosas não ser universalmente reconhecida, distinguiu-se em 3 formas distintas: Clássica (HCL), Variante (HCLv) e Variante Japonesa. A leucemia de células pilosas (HCL) e a variante da leucemia de células pilosas (HCLv) são doenças raras com características clinicopatológicas sobrepostas (SALEM et al., 2019). As características que distinguem HCL de HCLv incluem a expressão de CD25, CD123, CD200, anexina-A1 e a presença da mutação BRAF V600E. O perfil imunofenotípico clássico inclui positividade sempre para CD11c, CD25 e CD103, podendo também ser positiva para CD19, CD20, CD22 e negatividade para CD3, CD5, CD10 e CD23 e possuir alguns marcadores positivos como CD123 e anexina A1, enquanto HCLv normalmente não possui esses marcadores, mas eles podem ocorrer em um subgrupo de pacientes com HCL com um curso clínico agressivo.

            A leucemia de células pilosas (HCL) é uma neoplasia indolente de pequenas células linfoides B maduras com núcleos ovais e citoplasma abundante com “projeções pilosas” circunferenciais envolvendo o sangue periférico (SP) e infiltrando difusamente a medula óssea (MO) e a polpa vermelha esplênica. Geralmente associada a homens brancos, de idade média de início de 50 anos, pancitopenia, infecções, aspirados de medula sem sucesso, forte atividade TRAP e boa resposta α-IFN ou análogos de purina. Morfologicamente, as células da HLC apresentam baixas relações núcleo-citoplasmática, núcleo centrais ou excêntricos, ovais, recuados ou bilobados, de cromatina reticular (“rendilhado”), nucléolos indistintos e complexos ribossomo-lamela. Enquanto a variante HCL (HCLv) é um distúrbio linfoproliferativo de células B ainda mais raro, podendo se assemelhar morfologicamente ao HCL, no entanto suas células são menores e possuem proporções núcleo-citoplasmáticas mais altas, central, arredondado, núcleos hipercromático, um nucléolo proeminente, citoplasma intensamente basofílico e nenhum complexo ribossomo-lamela, além disso células binucleadas são comuns, além disso, este tipo possui predileção por sexo nenhum, idade média avançada (70 anos), leucocitose, ausência de infecção, aspirados de medula bem-sucedidos, inatividade de TRAP e má resposta ao α-IFN (KONKAY et al., 2014).

            A OMS classifica O HCLv como “linfoma/leucemia de células B esplênicas, inclassificável”, sendo uma doença mais agressiva, com sobrevida mediana significativamente menor que a HLC. Pacientes com este subtipo possuem elevada contagem de glóbulos brancos, sem monocitopenia. Inunofenotipicamente, também expressam os antígenos de células B CD11c, CD19, CD20 e CD22, porém não expressam alguns marcadores característicos do tipo clássico, como CD25 e CD103.

            Além disso, a variante Japonesa é um subtipo que ocorreu exclusivamente no Japão, possuem algumas características com a HLC variante, como sua predileção por nenhum dos sexos, idade média de 60 anos, leucocitose, aspirados de medula bem-sucedidos, atividade de TRAP ausentes ou fraca e resposta pobre a α-IFN. Morfologicamente apresentam células com núcleos redondos hipercromáticos, nucléolos inconspícuos e raramente possuem complexo ribossomo-lamela (WU et al., 2000).

Fatores de Risco

            Os fatores de risco, todavia não estão esclarecidos, entretanto, estudos demonstraram associação com a exposição à radiação, substâncias químicas como benzenos, inseticidas, fungicidas e pesticidas que são produtos utilizados nas atividades agrícolas (JUNIOR et al., 2011).

            Em relação ao sexo, sugere-se que os homens apresentem maiores riscos devido a exposição ocupacional. Sobre a idade, é extremamente rara em crianças e, afeta em sua maioria, homens entre 55-60 anos de idade. Sendo a raça branca a mais afetada quando em comparação com a raça negra (MONNEREAU et al., 2014).

Quadro Clínico

            A tricoleucemia (ou leucemia de células pilosas) apresenta em seu quadro clínico, sinais e sintomas que são comuns em outros tipos de cânceres, principalmente nas leucemias e linfomas. Apesar de comuns, uma grande parte dos pacientes não apresentam os sintomas no momento do diagnóstico, mas há exceções, e aqueles que apresentam, os principais são: Fraqueza, sendo consequência de anemia. Sangramentos secundários à trombocitopenia, cerca de um terço dos pacientes manifestam; Febre e infecções, são resultados da neutropenia que o paciente demonstra. As infecções são causadas comumente por bactérias gram-negativas e micobactérias, já as infecções fúngicas disseminadas e pneumonia por P. carinii podem ocorrer em alguns casos isolados.

            Pacientes podem apresentar perda de peso inexplicável, febre e suores noturnos. Há também, o desconforto abdominal, causado pela esplenomegalia, que pode ser discreta, ou volumosa, nestes casos, as células mononucleares e macrófagos esplênicos hipertróficos, infiltram difusamente a polpa vermelha. A polpa branca é preservada, não há expansão, podendo inclusive ser atrófica. A hepatomegalia é presente em 20% dos casos, e apresentam anormalidades não muito exacerbadas da função hepática. Em 10% dos casos, a linfonodomegalia é encontrada, com os linfonodos periféricos apresentando até 2 cm de diâmetro.  

            A tricoleucemia está associada com outros distúrbios imunológicos sistêmicos, como: esclerodermia, polimiosite, poliarterite nodosa, eritema maculopapular e pioderma gangrenoso. Pode haver também, a presença de anomalias incomuns que são capazes de estarem associadas à doença como: anticorpos adquiridos antifator VIII, paraproteinemia e mastocitose sistêmica.

Diagnóstico

            O diagnóstico da tricoleucemia é baseado na identificação de células pilosas no esfregaço de sangue periférico, citometria de fluxo, biópsia de medula óssea, imuno-histoquímica (IHQ) (TALLMAN; ASTER, 2023).

• Os achados laboratoriais incluem:
• Esfregaço de sangue periférico: identificação de células pilosas com projeções citoplasmáticas finas, semelhantes a fios de cabelo, células mononucleares grandes com núcleos ovoides e excêntrico sem nucléolo. Podem ser identificadas com a coloração de Romanowsky;
• Hemograma com contagem diferencial: é comum o aparecimento de anemia normocítica normocrômica ou macrocítica (85% dos doentes), trombocitopenia, neutropenia, monocitopenia (80% dos doentes), Leucocitose (10%–20% dos doentes);
• Outras análises: Azoto ureico elevado, alteração dos testes de função hepática, serologias de hepatite B e C para o tratamento com rituximab;
• Citometria de fluxo de sangue periférico: para confirmação do imunofenótipo das células B circulantes e permite o diagnóstico diferencial com outras afecções por meio da presença ou não da expressão de antígenos específicos;
• Biópsia: requer uma biópsia da medula óssea com trefina. Difícil ou impossível de aspirar (dry tap) devido à fibrose da medula induzida pela tricoleucemia;
• Coloração imuno-histoquímica (IHQ): o melhor método para diagnóstico e determinação da extensão do envolvimento;
• Para distinguir a tricoleucemia clássica de outras neoplasias periféricas de pequenas células B;
• Avaliar a existência da mutação somática BRAFV600E tem sido utilizada como um dos critérios diagnósticos para a leucemia de células pilosas clássica, estudos revelam que a leucemia de células pilosas tem uma alta frequência da mutação desse gene BRAF V600E, em torno de 97% dos casos;
• Permite a avaliação de antígenos típicos da tricoleucemia: as células tumorais apresentam imunoglobulinas de superfície IgM, IgD, IgG ou IgA e expressam antígenos de linhagem linfoide B (CD11c, CD19, CD20, CD22, CD25, CD79b e CD103).

Tratamento Clínico

            O tratamento clínico utilizado na tricoleucemia é baseado de acordo com o risco que apresenta a doença, com o objetivo principal a remissão permanente.

            Atualmente está sendo utilizado como tratamento os análogos de purinas, o que são a Pentostatina (2'-desoxicoformicina 2'-DCF) e Cladribina (2-clorodesoxiadenosina 2-CdA), e também interferon-alfa (IFN-alfa). Essas drogas têm mostrados resultados satisfatórios na remissão completa da doença. A combinação de análogos de purina com rituximab (anticorpo monoclonal quimérico) foi segura e eficaz para pacientes com tricoleucemia recorrente e/ou refratária.

            A pentostatina é um agente altamente eficaz para a leucemia de células pilosas e produz remissões prolongadas na maioria dos pacientes (JOHNSTON et al., 2000).

            A cladribina resulta em remissões completas prolongadas na maioria dos pacientes com HCL. Vários estudos indicaram que pacientes em remissão completa têm sobrevidas comparáveis ​​àquelas de controles normais pareados por idade (BELANI; SAVEN, 2006).

            Os resultados do tratamento com interferon alfa demonstraram que a duração da remissão em pacientes inicialmente esplenectomizados e posteriormente tratados com interferon alfa foi maior do que em pacientes tratados com interferon alfa sem esplenotomia. A esplenotomia pode ser recomendada como terapia de primeira linha para pacientes de baixo risco com leucemia de células pilosas; o interferon alfa deve ser a terapia de primeira linha em pacientes de alto risco (GOTIC et al., 2000).

            Embora a leucemia de células pilosas (HCL) seja incomum, um progresso notável foi feito no tratamento de pacientes com essa doença. Devido aos seus mecanismos de ação únicos, os análogos de purina, 2'-desoxicoformicina (2'-DCF) e 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA), são naturalmente direcionados aos linfócitos e são citotóxicos tanto para células em repouso quanto para células em divisão. Ambos os agentes induzem remissões completas (CRs) duráveis ​​na esmagadora na maioria dos pacientes. Notavelmente, taxas igualmente altas de RC durável são alcançadas em pacientes não tratados e previamente tratados. Além disso, pacientes com grandes cargas tumorais se saem tão bem quanto aqueles com doença mínima. Portanto, esses agentes surgiram como os tratamentos de escolha para todos os pacientes com leucemia de células pilosas e suplantaram tratamentos anteriores, como esplenectomia e interferon-alfa (IFN-alfa). Uma vez que um único ciclo de 7 dias de 2-CdA leva a excelentes resultados e está associado a poucas toxicidades além da febre com cultura negativa, esse agente é particularmente atraente e pode oferecer algumas vantagens. No entanto, dada a história natural indolente da HCL, será necessário um estudo de acompanhamento de longo prazo para determinar se um análogo de purina oferece uma vantagem de sobrevida sobre o outro (TALLMAN et al., 1999).

            Longas remissões na leucemia de células pilosas com análogos de purina, tanto a pentostatina quanto a cladribina têm eficácia na leucemia de células pilosas (HCL), mas não se sabe qual agente obtém melhores resultados. Mostramos eficácias equivalentes para ambos os agentes no tratamento de HCL, com DFS não apresentando platô. A verdadeira cura na HCL permanece indefinida, mas a adição de anticorpos monoclonais pode ser benéfica. Nossos resultados sugerem que atingir a RC deve continuar sendo o principal objetivo do tratamento (ELSE et al., 2005).

            O papel do rituximabe em combinação com pentostatina ou cladribina para o tratamento da leucemia de células pilosas recorrente/refratária:  Os análogos de purina pentostatina e cladribina revolucionaram o tratamento da leucemia de células pilosas (HCL) com respostas globais em mais de 85% dos pacientes e uma sobrevida livre de progressão mediana de até 15 anos. Eles continuam a ser eficazes na terapia de segunda e até terceira linha; no entanto, tratamentos alternativos são necessários para pacientes que são ou se tornaram refratários a esses agentes ou cujas remissões são mais curtas a cada curso de terapia. A combinação de análogos de purina com rituximab foi segura e eficaz para pacientes com HCL recorrente e/ou refratária, e os resultados atuais sugerem um benefício adicional em comparação com o tratamento padrão (ELSE et al., 2007).

Tratamento Cirúrgico

            Como bem mencionado, a esplenomegalia é um achado comum na tricoleuceumia.

            A esplenectomia, outrora primeira modalidade de tratamento para a leucemia de células pilosas, é uma conduta que consiste na remoção do baço, em prol de reduzir sintomas e gerar um estado de alívio para o paciente acometido pela patologia. A retirada do baço vem apresentando um decaimento na sua escolha devido as terapias farmacológicas eficazes no tratamento da doença.

            A tricoleucemia, pode fazer o baço crescer em níveis comprometedores de órgãos adjacentes, os pressionando e podendo resultar em problemas secundários, além da piora do quadro atual. Na falha terapêutica farmacológica, se não houver consideráveis resultados de melhora em relação à diminuição do tamanho do baço, a esplenectomia ainda pode ser uma conduta a ser questionada.

            Em casos raros, mas ainda sim atualmente pode ser utilizada como conduta tal cirurgia, porém não é esperado que ele apresente cura, pois é uma terapia com objetivo de remissão clínica.

            O baço tem como uma de suas funções remover células sanguíneas já velhas, funcionando como uma espécie de filtro da corrente sanguínea, com seu aumento, teremos uma hiperfunção do baço, podendo levar a uma escassez de glóbulos vermelhos ou plaquetas. A esplenectomia pode ajudar a melhorar as contagens sanguíneas, ou seja, pode melhorar a contagem de células sanguíneas e fazer com que diminua a necessidade de transfusões.

            É recomendável que os pacientes esplenectomizados sejam submetidos a esquemas de imunização, como medida profilática às possíveis infecções, devido ao seu risco maior de infecções em relação à indivíduos não esplenectomizados.

Prognóstico

            O prognóstico da leucemia de células pilosas são, geralmente, ruins, sendo que cerca de um terço dos pacientes recaem e dois terços desses podem alcançar nova remissão duradoura mediante retratamento com análogos de purina.

Referências

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